Con los ensayos clínicos de vacunas para todo, desde el VIH hasta el zika, el ARN mensajero podría transformar la medicina o ampliar las desigualdades en la atención médica.
KATALIN KARIKÓ NUNCA destinados a fabricar vacunas. Durante años antes de la pandemia, la bioquímica húngaro-estadounidense había estado trabajando para darse cuenta del potencial terapéutico del ARNm, primero tratando de crear una versión sintética de la molécula mensajera que no desencadenaría la respuesta inflamatoria del cuerpo y luego, una vez que ella y su colega Drew Weissman había logrado ese objetivo, tratando de que la comunidad médica y científica le prestara atención.
Ella había imaginado que la tecnología se usaría para tratar a quienes se recuperaban de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. Pero fue la carrera frenética por una vacuna Covid lo que le valió a Karikó un tardío reconocimiento mundial. El trabajo que ella y sus colegas habían realizado con el ARNm sentó las bases para que Moderna y BioNTech desarrollaran rápidamente vacunas contra el covid que ahora han salvado millones de vidas.
Las vacunas tradicionales entrenan al sistema inmunitario al presentarle versiones inofensivas de virus completos: el cuerpo aprende a reconocer las características clave del virus, como la infame proteína espiga del SARS-CoV-2. Estas nuevas vacunas de ARNm encontraron una forma más elegante de lograr el mismo objetivo, utilizando el ARN mensajero, una molécula genética que se encuentra en la naturaleza y que se usa para transmitir información dentro y entre las células, para proporcionarle al cuerpo un conjunto de instrucciones sobre cómo hacer el pico. proteína en sí misma, esencialmente tomando prestada la maquinaria interna del cuerpo y convirtiéndola en una fotocopiadora. Esta diferencia permitió diseñar, crear y aprobar vacunas de ARNm en un tiempo récord. Durante los últimos 18 meses, la tecnología de ARNm se ha inyectado en miles de millones de brazos y ha ayudado a frenar el impacto devastador de la pandemia. Pero su impacto a largo plazo, acelerado por Covid, podría ser aún mayor. “Parece que el cielo es el límite”, dice Karikó. “Anteriormente la creencia no estaba allí”.
Ahora se están realizando docenas de ensayos clínicos para nuevas formas de la vacuna de ARNm, que se enfocan en todo, desde la malaria hasta el Zika, el herpes y el citomegalovirus. El mes pasado, Moderna, que se fundó en 2014 para explorar el potencial del ARNm, anunció que había comenzado los ensayos clínicos de Fase I para dos vacunas contra el VIH basadas en ARNm. “El cronograma de lo que se puede lograr usando la plataforma de mRNA es mucho mejor”, dice Carl Dieffenbach, director de la División de SIDA de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU., quien supervisa esos ensayos.
Hubo algunos trabajos sobre el ARNm antes de la pandemia: Moderna había pasado años en la envoltura lipídica que encierra la cadena de ARNm en la vacuna, por ejemplo. “Como todos los éxitos de la noche a la mañana, el ARNm ha estado en desarrollo durante mucho tiempo”, dice Richard Hatchett de la Coalición para las Innovaciones en Preparación para Epidemias (CEPI). La Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado de EE. UU. invirtió en una vacuna de ARNm para el zika en 2016, pero "la urgencia se fue apagando" a medida que el brote disminuía, dice Hatchett. También hubo intentos tentativos de desarrollar plataformas de ARNm para otros coronavirus, como el MERS, trabajo que resultó crucial cuando estalló el covid. Moderna pudo modificar su vacuna MERS para la nueva enfermedad, lo que significa que su vacuna Covid entró en ensayos clínicos solo 66 días después de que se publicara la secuencia genética del SARS-CoV-2.
Es cierto que las vacunas de ARNm probablemente habrían salido al mercado con el tiempo, pero estaban en lo que Dieffenbach llama "un paseo tranquilo". Covid los “probó a presión”, adelantando su aparición por años o décadas. Karikó recuerda haber organizado la primera conferencia de ARNm en 2013 y dice que ninguno de los asistentes hubiera esperado un producto aprobado por la FDA menos de 10 años después. “Debido al éxito contra Covid, vamos a ver una gran inversión y vamos a aprender cuán flexible es y cuán finamente podemos apuntar”, dice Hatchett.
Una de las fortalezas del mRNA es su “notable agilidad”, como dice Hatchett. Sus únicos ingredientes sin procesar son los cuatro nucleótidos que forman las "letras" de la secuencia de ARN, por lo que se puede diseñar y fabricar con bastante rapidez. “La fabricación biológica es muy dura y temperamental y ha sido difícil de introducir en muchos entornos. India ha tardado décadas en desarrollar la capacidad de fabricación de vacunas que tiene”, dice Hatchett. “Puede ser más fácil para los países desarrollar una capacidad de producción de ARNm que la capacidad de fabricación biológica tradicional”. Los países en desarrollo podrían, sugiere Hatchett, saltarse los procesos tradicionales de fabricación de vacunas e ir directamente al ARNm: las plantas de ARNm ya se están planificando en países de África y Asia . Después de Covid, podrían reutilizarse rápidamente para crear vacunas para otras enfermedades; todo lo que necesita hacer es cambiar el orden de las bases en el ARNm para darle al cuerpo un nuevo conjunto de instrucciones. También hay muchas menos preocupaciones sobre la pureza o la contaminación que con las vacunas tradicionales: el cuerpo traduce, expresa y descompone rápidamente la cadena de ARNm.
“El ARNm es completamente intercambiable”, dice Jackie Miller, vicepresidente sénior de enfermedades infecciosas de Moderna. “Lo que cambia entre las diferentes vacunas es la plantilla de ADN que utilizamos para sintetizar el ARN mensajero, pero en toda nuestra cartera de vacunas, usamos la misma nanopartícula lipídica”.
CEPI quiere usar esa flexibilidad para crear una biblioteca de vacunas de ARNm contra cada una de las familias virales que causan enfermedades humanas. Esto costaría entre $ 20 mil millones y $ 30 mil millones, estima Hatchett, pero permitiría una respuesta rápida a cualquier nuevo brote. “La lección de 2020 es que 326 días [el tiempo desde la secuenciación del genoma del SARS-CoV-2 hasta la administración de las primeras dosis de una vacuna contra el covid fuera de los ensayos] es fantástico, asombroso y no lo suficientemente rápido”, dice. CEPI quiere estar en condiciones de fabricar una vacuna para amenazas emergentes dentro de 100 días. “El ARNm es un componente esencial y crítico para que podamos lograr esa misión”, dice Hatchett.
El otro objetivo de CEPI es mejorar el acceso a las vacunas de ARNm, que aún deben almacenarse y transportarse a temperaturas extremadamente frías (–80 °C para Pfizer/BioNtech, –20 °C para Moderna), lo que dificulta llegar a áreas remotas. El requisito de la cadena de frío y el costo son dos razones por las que la mayoría de las vacunas de ARNm han sido compradas y administradas por países de ingresos más altos. En India, el 88 por ciento de las personas recibieron la vacuna AstraZeneca Covid, que se basa en una tecnología diferente, no necesita mantenerse tan fría y está disponible a un precio mucho más económico; en los EE. UU., la gran mayoría recibió vacunas de ARNm.
Ese problema nunca desaparecerá por completo: el ARNm es intrínsecamente inestable, dice Karikó, hasta el punto de que los envíos de vacunas pueden arruinarse por un camino lleno de baches, pero existe una compensación entre la temperatura y la vida útil; puede almacenar vacunas a temperaturas menos extremas, pero se degradarán más rápido. “En algunas partes del mundo, esta no es la presentación más conveniente”, dice Miller. Aunque el ARNm podría llegar a ser más barato que la fabricación tradicional de vacunas, ese no es el caso hoy en día, y garantizar un acceso equitativo podría requerir algunos avances técnicos. Dieffenbach sugiere liofilizar las partículas de la vacuna para facilitar el transporte y el almacenamiento como una posible solución; eventualmente, el ARNm podría inyectarse por la nariz, inhalarse en forma de polvo o aplicarse con un parche. ARN autoamplificador, que se replica dentro del cuerpo, podría permitir dosis más bajas, lo que podría disminuir el riesgo de efectos secundarios.
Eventualmente, la protección contra múltiples cepas de un virus podría administrarse en una sola inyección. Hay esfuerzos para hacer vacunas universales para los coronavirus o la influenza que se enfocarían en sus características estables, como el tallo de un virus de la influenza, sorteando su capacidad para cambiar y mutar. “Incluso para esos coronavirus que todavía están en el murciélago y no nos han saltado, estaremos protegidos”, dice Karikó.
O, si eso no funciona, también existe el enfoque de "martillo" de poner múltiples cepas de ARNm en una sola inyección: un manual completo de instrucciones que el cuerpo puede usar para reconocer diferentes cepas de un virus. “Nuestro objetivo en última instancia es desarrollar estos antígenos individuales, pero combinándolos de manera que si está recibiendo un refuerzo estacional no necesita obtener múltiples, puede obtener un refuerzo único para cubrirse contra los patógenos respiratorios más probables”, Miller. dice. Una futura inyección de ARNm contra la gripe, el próximo paso más probable después de Covid, podría comprender instrucciones específicas para la cepa más prevalente de esa temporada, pero también cebadores para varias cepas diferentes, de modo que si hay una pandemia de, digamos, gripe H7N9, el sistema inmunológico de las personas gane. 't estar entrando completamente ciego.
También hay un mundo de aplicaciones más allá de las vacunas. El ARN mensajero brinda a los científicos y médicos una forma de producir esencialmente cualquier proteína que deseen directamente dentro del cuerpo. En lugar de codificar una proteína de pico para alentar al cuerpo a producir anticuerpos contra ella, el ARNm podría usarse para enseñarle al cuerpo cómo producir esos anticuerpos directamente: Alguien que sobrevivió a un brote de una enfermedad emergente podría clonar sus anticuerpos, y las instrucciones sobre cómo hacerlos podría compartirse con otros usando ARNm, sugiere Karikó.
Hace años, hizo una lista de todas las enfermedades que pensó que era razonable tratar con ARNm. Había más de 30 en la lista, que cubrían todo, desde el cáncer hasta los dolores y molestias cotidianos. El diseño de la capa de lípidos que rodea el ARNm podría modificarse para llevar la molécula a diferentes lugares del cuerpo: los pulmones, el bazo, la médula ósea, según la afección o enfermedad exacta que deba tratarse.
Una proteína que ayuda a la cicatrización aplicada directamente a una herida desaparecerá en horas con el flujo de sangre. Pero el ARNm podría usarse para enseñar a las células en el área herida a producir y secretar esa proteína por sí mismas. Al cuerpo de un niño con un defecto genético que significa que no puede producir una proteína vital se le podría enseñar a producir esa proteína, con instrucciones de ARNm enviadas precisamente al área donde se necesita.
“Siempre quisimos que todos pudieran usarlo”, dice Karikó, desde una habitación de hotel en Tokio, donde está en cuarentena antes de una reunión con el Emperador de Japón, una señal del impacto global que el ARNm ya ha tenido. Pero solo hemos arañado la superficie. Si se pueden superar los obstáculos logísticos y técnicos, y la tecnología se puede distribuir de manera uniforme, el ARNm tiene el potencial de transformar todos los aspectos de la medicina. “En los próximos 10 años, verás un progreso increíble”, dice ella.
Fuente: Wired
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